Cette semaine, je vous propose une fois de plus une vidéo de bio, qui parle des maladies à prions.

Sur ce sujet relativement récent, j’ai dû assez souvent retourner aux publications scientifiques d’origine, et je voudrais donc ici revenir sur quelques points et apporter plusieurs précisions.

Kuru et cannibalisme

L’épidémie de Kuru dans la tribu des Forés a été constatée dans les années 50, mais les premiers cas semblent remonter plusieurs décennies auparavant. Si l’histoire de la maladie vous intéresse (notamment l’évolution du nombre de victimes), vous pouvez vous en référer à

Alpers, M. P. (2007). A history of kuru. Papua New Guinea Medical Journal,50(1/2), 10.

Une précision importante à apporter concerne la manière dont les Forés pratiquaient le cannibalisme funéraire. Cette pratique n’était pas totalement généralisée, et n’était pas non plus systématique. On trouve de nombreux détails dans le paragraphe 4 de la référence suivante

Lindenbaum, S. (2008). Understanding kuru: the contribution of anthropology and medicine. Philosophical Transactions of the Royal Society of London B: Biological Sciences, 363(1510), 3715-3720.

Un « détail » intéressant : la pratique du cannibalisme concernait plus la tribu des Forés « du Nord » que celle « du Sud », mais le Kuru a touché uniquement les Forés du Sud.

Sur l’hypothèse « prion »

Je ne l’ai pas dit dans la vidéo, mais le terme « Prion » est un acronyme pour « PRoteinaceous infectION », ou bien (selon les sources) « PRoteinaceous Infection ONly ». Le mot « only » est important ici, car au coeur de l’hypothèse se trouve l’idée que le mécanisme de contagion ne fait pas appel à d’autres agents pathogènes plus classiques.

Pendant longtemps (même après le Nobel de Prusiner), des chercheurs ont pensé que la protéine PrP mal formée ne pouvait pas être seule responsable du phénomène, et qu’il devait y avoir d’autres éléments, par exemple un virus, qui entraient en jeu dans l’infection.

Pour prouver de manière irréfutable l’hypothèse du prion (c’est-à-dire le fait que la protéine PrP mal formée soit seule responsable), il faut réaliser en principe l’expérience suivante : prendre des protéines PrP normales in-vitro; les purifier fortement pour s’assurer qu’on ne garde bien qu’elles et pas d’autres éléments provenant des cellules ; trouver un mécanisme qui peut les déformer en protéines PrP mal formées ; puis les injecter dans un animal sain.

Si l’animal tombe malade (et que la purification était bonne) c’est que la protéine PrP mal formée est bien le seul agent pathogène responsable. Eh bien il a fallu attendre les années 2005 à 2010 pour que des expériences de ce genre soient réalisées de manière irréfutable.

Diaz-Espinoza, R., & Soto, C. (2010). Generation of prions in vitro and the protein-only hypothesis. Prion, 4(2), 53-59.

Un peu de physique…

Une des raisons de l’existence du mécanisme de contamination des prions, c’est le fait qu’il existe deux configurations possibles pour le repliement de la protéine PrP. Et il est intéressant d’analyser le problème avec des notions de physique.

Tout d’abord, il faut dire que l’on ne connait pas exactement les formes normales et anormales de la protéine PrP. On a pas mal de certitudes sur la forme normale, mais la forme anormale est encore largement hypothétique. Voir par exemple ce dossier de l’INSERM.

Au cours de la synthèse d’une protéine, celle-ci ne reste pas sous forme dépliée car cette configuration n’est pas la plus favorable énergétiquement. Comme tous les systèmes physiques, les protéines cherchent en permanence à atteindre un état d’énergie minimale, de la même manière qu’une bille posée sur la pente d’une vallée va chercher à rouler jusqu’au fond de la vallée. La raison pour laquelle une protéine se replie presque toujours rapidement dans la bonne forme, et ce malgré la foultitude des configurations possibles, est d’ailleurs un truc assez mystérieux (qu’on appelle parfois le paradoxe de Levinthal).

Dans le cas de la PrP, l’idée centrale est qu’il existe au moins deux configurations stables : la configuration « normale » (nommée PrPc) et la configuration « anormale » (nommée PrPsc). Puisque les deux semblent stables à l’équilibre, c’est que l’énergie associée à ces deux configurations est un minimum local, comme deux vallées adjacentes dans un même massif.

Cela pourrait ne pas être un gros problème, sauf qu’il y a cette capacité, que possède la « mauvaise » forme, de déformer les protéines PrPc « normales ». Si cette déformation se produit, c’est que l’énergie associée à la mauvaise configuration « PrPsc » doit être inférieure à celle de la PrPc. Mais en temps normal, les protéines PrPc ne sont pas capables de franchir la barrière énergétique qui les sépare de la configuration PrPsc.

On peut comparer le phénomène à celui de la surfusion (de l’eau ou de l’acétate de sodium). On est dans une configuration à peu près stable, mais le contact avec l’autre configuration sert de site de nucléation, abaisse la barrière énergétique et provoque la transition.

Quand j’ai creusé l’histoire des prions, j’ai eu une super idée : faire l’analogie avec la « Glace-9 » du roman « Le berceau du chat » de Kurt Vonnegut, dont j’avais entendu parler grâce à Dr Goulu. Et j’ai découvert que cette analogie avait déjà été faite il y a 20 ans :

Lansbury, P. T., & Caughey, B. (1995). The chemistry of scrapie infection: implications of the ‘ice 9’metaphor. Chemistry & biology, 2(1), 1-5.

Voici de quoi il s’agit : dans son roman, Vonnegut imagine que l’on découvre un nouvel état solide de l’eau, la « glace 9 », qui soit énergétiquement plus favorable que l’eau liquide, mais difficile à atteindre. Sauf qu’il suffit dès lors qu’un tout petit morceau de glace-9 touche de l’eau liquide pour la transformer instantanément en glace-9.

Creutzfeld-Jacob et compagnie

Quelques précisions concernant les encéphalites spongiformes humaines. Tout d’abord, on en connait plusieurs qui diffèrent légèrement : le Kuru, la maladie de Creutzfeld-Jacob, le syndrome de Gerstmann–Sträussler–Scheinker, l’insomnie fatale familiale…

Toutes ces maladies sont des maladies à prion, et je ne comprends pas forcément très bien dans quelle mesure on peut les diagnostiquer par des différences de symptômes. Je ne suis pas sûr, mais je crois comprendre qu’au niveau fondamental, on ne comprend pas la différence entre ces maladies (la protéines PrP pas repliée de la même manière ?), même si on peut en relier certaines à des mutations génétiques spécifiques concernant le gène de la PrP.

Cela m’amène à préciser deux points importants. Je l’ai dit dans la vidéo mais sans l’expliquer : la maladie apparue chez l’homme suite à la « vache folle » est une variante de la maladie de Creutzfeld-Jacob. La maladie de CJ « classique » peut avoir une origine sporadique (la maladie apparait spontanément, peut-être parce qu’une protéine a décidé un jour de mal se replier), une origine génétique (une mutation sur le gène codant pour la protéine PrP), ou une origine infectieuse (on a bouffé du prion). La maladie de CJ est une maladie connue, dont on observe une centaine de cas par an en France, dont 90% d’origine « sporadique ». La maladie apparue suite à l’ingestion de viande contaminée par la vache folle est une « variante » de cette maladie, qui se discrimine notamment par la jeunesse des sujets (moins de 30 ans pour la « variante », plus de 60 ans d’habitude). Tout ça pour dire qu’il y a régulièrement des malades de CJ, sans relation avec la vache folle.

Deux références sur l’épidémiologie de la maladie de Creutzfeld-Jacob :

http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/Variant_Creutzfeldt-Jakob_disease%28vCJD%29/Pages/factsheet_health_professionals.aspx

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs180/en/

Le deuxième point que je voudrai préciser concerne les susceptibilités génétiques. Certaines maladies à prions sont d’origine génétique, d’autres peuvent avoir des susceptibilités, c’est-à-dire des éléments génétiques qui viennent influer sur la probabilité de contracter la maladie.

L’exemple de la variante de Creutzfled-Jacob est intéressant à cette égard. Le gène codant pour la protéine PrP possède en effet deux variantes à son codon 129 : la méthionine et la valine. Puisque nous possédons tous deux versions de ce gène, nous pouvons être hétérozygotes M/V, ou bien homozygote M/M ou V/V. Or il s’avère que TOUS les malades ayant contracté la variante de la maladie de CJ étaient M/M. Être M/M ne vous condamne pas à cette maladie, loin de là. Mais c’est un facteur qui semble le favoriser.

Sur les aspects génétiques des maladies à prions :
Mead, S. (2006). Prion disease genetics. European Journal of Human Genetics, 14(3), 273-281.

J’ai dit dans la vidéo qu’on ne savait pas détecter le prion. C’est vrai, mais une fois que les dégâts ont commencé, on sait le diagnostiquer par le dosage d’une autre protéine, la protéine 14-3-3. Le lien exact n’est pas connu, mais la protéine 14-3-3 semble être un sous-produit de la mort des neurones du fait de l’encéphalite spongiforme.

D’autres références en vrac que je ne savais où caser :

La question de savoir combien de protéines différentes on a dans le corps n’est pas simple ! On sait compter le nombre de gènes codant pour des protéines (environ 20.000), mais il peut y avoir des protéines différentes (avec des modifications comme la phosphorylation) engendrées à partir du même gène. Quelques dizaines de milliers est donc peut-être une hypothèse basse

How many different proteins are made in ?

L’expression « baiser de la mort » n’est pas de moi, mais je l’aime bien :

Caughey, B. (2001). Interactions between prion protein isoforms: the kiss of death?. Trends in biochemical sciences, 26(4), 235-242.

Sur la conservation de PrP chez les mammifères
Collinge, J. (2001). Prion diseases of humans and animals: their causes and molecular basis. Annual review of neuroscience, 24(1), 519-550.

Enfin une revue de Prusiner sur le sujet général :
Prusiner, S. B. (1998). Prions. Proceedings of the National Academy of Sciences, 95(23), 13363-13383.

Et pour finir, un papier qui suppute que nos ancêtres lointains étaient aussi cannibales :
http://www.nature.com/news/2003/030407/full/news030407-13.html
http://www.gs.washington.edu/news/article.pdf